Персонализирани медицински изследвания разкриват гени, които са отговорни за епилепсия

0
100

Технологичният напредък, вариращ от редактирането на гени до последователността от следващо поколение, предлага безпрецедентен достъп до човешкия геном и обещава да прекрои диагнозата и лечението на епилепсията.

Четири проучвания, представени на 69-та годишна среща на Американското дружество по епилепсия (AES), демонстрират как тези иновационни технологии се използват за идентифициране и манипулиране на гени, свързани с епилепсия.

През последните години изследователи са се обърнали към „зебра рибата“ (Danio rerio), за да изследват електрофизиологичните, анатомичните и поведенческите ефекти на епилепсията. Зебра рибата може да бъде сравнително лесно конструирана, за да експресира мутантни гени, което позволява на изследователите да проучат как специфичните мутации променят хода на епилепсията и невровъзпроизводството.

Мутациите в един специфичен ген – синтексин-свързващ протеин 1, STXBP1, участващ в освобождаването на невротрансмитери – са свързани с детската епилепсия и други невроразвиващи състояния. Изследователи от Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) използват технология за редактиране на гени, за да разкрият как промените в ген STXBP1 влияят върху развитието.

Авторите инактивират гена stxbp1a, който е много подобен на човешки STXBP1. Те съобщават, че зебра рибата, носеща две копия на мутиралия ген, показва дълбоки проблеми с развитието, включително намалено движение, забавяне на развитието, прекомерна пигментация и ранна смърт. Рибите, носещи само едно копие на гена, са имали по-ограничени поведенчески аномалии, включително намален рефлекс на бягство в отговор на заплашителни стимули.

„Нашето изследване показва, че се появяват тежки нарушения на движението, когато разрушим версията на STXBP1 при зебра рибата. Подобни констатации биха могли да стимулират развитието на прецизни терапии за генетични форми на епилепсия“, казва автор Брайън Глоун, доктор по дентална медицина UCSF.

Второто проучване разглежда как спонтанните или de novo генетични мутации допринасят за детските епилептични енцефалопатии като инфантилни спазми или синдром на Lennox-Gastaut. Изследователи от Консорциума Epi4K преди това са изследвали генетичните последователности на повече от 250 деца с епилепсия и техните незасегнати родители, като разкриват de novo мутации при приблизително 300 гена.

За да разберат как тези гени засягат епилепсията, изследователи от Университета във Вашингтон, Университета в Мелбърн и Университета на Южна Дания са изследвали ДНК от по-голяма популация пациенти с редица епилептични енцефалопатии за мутации в подгрупа от 300 гена. Новото проучване откри 16 пациенти с de novo мутации в седем от идентифицираните по-рано гени, включително ALG13, CACNA1A, DNM1, GABRB3, GNAO1, IQSEC2 и първият доклад на SLC1A2 като ген за епилепсия. Почти половината от генетичните варианти, идентифицирани в проучването, са открити при многобройни пациенти, което подтиква изследователите да изследват връзката между тези спонтанни мутации и физическите прояви на епилепсията.

„Ние потвърдихме ролите на най-малко седем гена в основните причини за епилепсия и показахме, че тези гени могат да допринесат за спектъра от състояния, различни от Кървавите спазми или синдрома на Lennox-Gastaut, в който те са открити за пръв път“, казва автор Кендис Майърс, Доктор, старши сътрудник в лабораторията на Хедър Мефорд във Вашингтонския университет.

Трето проучване показва възможността да се използват лекарства, одобрени от FDA, за намаляване на честотата на пристъпите чрез намаляване на дефективната клетъчна сигнализация между нервните клетки. Изследователи от университета „Емори“ откриват тази възможност, като изследват ролите на ключовите протеини, известни като NMDA рецептори (NMDAR), които допринасят за предаването на сигнали между нервните клетки. Мутации в тези протеини са съобщени при пациенти със забавено развитие и епилепсия, което подтиква авторите да проучат как мутациите на ген, кодиращ NMDAR субединицата, GRIN2A / GluN2A, засягат функцията на рецептора. Те също така оценяват чувствителността на мутатите към одобрените от FDA лекарства, които блокират NMDA рецепторите, известни като антагонисти.

Според техния анализ двата мутации са по-чувствителни към агонисти – които предизвикват действие, отколкото нормалните рецептори и се предполага, че имат продължителен синапзен отговор, който може да доведе до свръх активиране на NMDA рецепторите, допринасяйки за пристъпи и когнитивни проблеми ,

„Нашето проучване показва, че някои лекарства, одобрени от FDA, които блокират NMDA рецепторите, могат да намалят свръх активирането на NMDAR, което може да намали честотата или тежестта на пристъпи при тези пациенти, което предполага потенциална възможност за персонализирано лечение“, казва д-р Hongjie Yuan, Ph.D., асистент професор в университета „Емори“.

В едно четвърто проучване изследователите от Детската болница в Британска Колумбия и Университета на Британска Колумбия използват техника, известна като секвениране на целия екзом – метод за секвениране на всички гени, кодиращи протеини в човешкия геном – за диагностициране и препоръчване на лечения за пациенти с епилепсия.

Авторите започнаха чрез търсене на генетични мутации при 50 пациенти с необяснима епилепсия с ранен старт. Техният анализ открива аберации в гените SCN1A, ATP1A2, ALG13, STXBP1 x 2, POLG, KCNQ2 x 3, SMC1A, ADSL, MED23, CDKL5, SLC35A2, PAFAH1B1 и TUBB2B, което води до определена / вероятна диагноза при 16 пациенти и възможна диагноза при още 11 пациенти. Половината от определените / вероятните диагнози насочват клиницистите към подходящи лечения. В един случай пациентът преустанови валпроевата киселина поради откриването на мутации в POLG ген, тъй като валпроевата киселина може да индуцира или ускори чернодробното заболяване при пациенти с тези мутации. В друг случай пациентът с SCN1A мутация, свързан със синдрома на Dravet, е установено, че има допълнителна мутация в SCN5A, която е свързана с епилепсия, сърдечна аритмия и внезапна смърт.

„Клиничното въздействие на тези открития е значимо – те биха могли да доведат до по-ранна диагноза и по-подходящо лечение при деца с някои епилепсии с ранен стадий“, казва Мишел Демос, MD, FRCPC, клиничен асистент по неврология в Университета на Британска Колумбия

SHARE

NO COMMENTS

LEAVE A REPLY