Проучване на Penn описва молекулярната причина за обща мозъчно-съдова болест

0
251

Мозъчните кавернозни малформации са клъстери на разширени, тънкостенни кръвоносни съдове в мозъка, които могат да причинят инсулт и пристъпи, но точно как те се формират, е донякъде загадъчна. Сега екип от Медицинската гимназия „Перелман“ в Университета на Пенсилвания откри молекулярния механизъм, който стои в основата на това общо мозъчно-съдово заболяване. Те публикуват резултатите си тази седмица онлайн преди да отпечатат в природата.

CCM заболяването, което се среща при около един от 100 до 200 души, може да се представи в две форми. Едното е спорадично, което представлява 80% от случаите и е най-често при по-възрастни индивиди. Останалите 20 процента са семейни, наследени случаи. Тези пациенти са с голям брой лезии и по-тежки симптоми, които възникват при много по-млади индивиди. ССМ заболяването е прогресивно разстройство и стандартът на грижа остава хирургично отстраняване на най-опасните лезии и управление на симптомите.

Когато CCM се идентифицира за първи път като генетично заболяване, в човешките пациенти са идентифицирани мутации в една от двете копия на трите гена. Беше установено, че протеините, кодирани от тези гени, се свързват помежду си в един комплекс, но този комплекс няма вътрешна ензимна активност и как загубата му води до васкуларно заболяване – и защо това съдово заболяване възниква по-специално в мозъка – остава неизвестно.

„Въпреки всичко, което знаем за НКМ, как загубата на комплекс от НКМ причинява болести, продължава да бъде спорна, с многобройни сигнализиращи пътища и процеси, предложени да играят роли“, казва главният автор Марк Кан, д-р Едуард С. Купър, Норман Рузвелт и Elizabeth Meriwether McLure професор в отдела по медицина. Важна индикация за патогенезата на заболяването е открита при изследване на развитието на гръбначно сърце, когато лабораторията на Кан установи, че CCM протеините в ендотелните клетки контролират активността на ензима MEKK3 и програма за генно експресиране, която е от съществено значение за правилното развитие на сърцето на ембриона.

За проучването „Природа“ лабораторията на Кан изследва дали запазеният механизъм може да е в основата на образуването на лезии на НКМ в постнаталния мозък. Използвайки неонатален миши модел на ССМ заболяване, те установиха, че експресията на МЕКК3 прицелни гени, KLF2 и KLF4, е увеличена в клетките на новообразуваните CCM лезии. „Оттам успяхме да покажем, че частичната ендотелиална специфична загуба на гените за MEKK3, KLF2 или KLF4 напълно съживява образуването на лезии и предотвратява смъртта на мишките в резултат на болестта на CCM“, каза Кан.

В съответствие с тези открития в мишките, открити от съавторката и д-р Zinan Zhou, екипът също така демонстрира, че експресията на KLF2 и KLF4 е повишена в клетките на обвивката на плаки от човешки фамилни и спорадични лезии на CCM. Изследванията на съавторката Алън Танг, студент по дисциплини, също в лабораторията на Кан, допълнително разкриха, че преди това идентифицирана човешка CCM2 мутация предизвиква заболяването, като предотвратява взаимодействието на протеиновия комплекс от CCM със своя сигнализиращ мишена MEKK3.

„Нашите изследвания категорично установяват, че повишената MEKK3 сигнализация и свръхекспресията на транскрипционните фактори KLF2 и KLF4 са молекулната основа за CCM“, каза Кан. Тъй като KLFs са MEKK3 мишени, по-висока активност на MEKK3 означава по-висока експресия на KLF ген.

Анализът на единични ендотелиални клетки в лезии, отстранени от мозъка на пациенти с фамилен CCM, показва наличието на „втори удар“, което показва, че лезиите на СКМ възникват, когато ендотелните клетки се дефицират в CCM протеин. Счита се, че спорадичният НКМ е същата болест като семейната НКМ, защото мозъчните лезии изглеждат подобни, но молекулярните и генетичните данни, които подкрепят тази идея, са редки. Използвайки антитела, които оцветяват за KLF2 и KLF4, Kahn лабораторията също така демонстрира, че фамилни и спорадични лезии на CCM възникват поради една и съща молекулярна патология и следователно трябва да бъдат подлежащи на същите терапевтични стратегии.

Патологията на НКМ заболяването се отнася до адапторния протеинов комплекс, който привежда протеините заедно на правилното място в точното време, за да предаде молекулярен сигнал. – Нейната задача е да вървим – каза Кан. „Това е инструмент за създаване на още два инструмента, така че е трудно да се определи точната му функция и практически невъзможно е да се изработи терапевтична стратегия за предотвратяване образуването на CCM при пациенти“.

Откритието, че фамилните и спорадични НКМ възникват поради повишаване на ендотелиалния сигнал на MEKK3-KLF2 / 4, може да отвори вратата за нови терапии, предназначени да блокират активността на тези протеини. В допълнение, лабораторията на Kahn активно изследва кои целеви гени за KLF2 / 4 могат да бъдат отговорни за създаването на лезии на CCM. Паралелните проучвания в развиващото се сърце идентифицират критичната роля на ензима ADAMTS, който разгражда версикан, свързана с НКМ болестна субстанция, която също е силно изразена в мозъка. „Настоящото изследване демонстрира унищожаване на обратното кръвообращение, което заобикаля най-ранните лезии на НКМ, което предполага, че това може да бъде и критична стъпка в патогенезата на НКМ и важна бъдеща терапевтична цел“, каза Кан.

SHARE

NO COMMENTS

LEAVE A REPLY