Епилептичните лекарства действат като се „закотвят“ в рецепторите

0
158

Текущото лечение на епилепсия не е ефективно за всички индивиди. Ново молекулярно изследване на структурата на новите лекарствени цели обещава да помогне за разработването на по-безопасни, по-ефективни лекарства за хора с пристъпи.

Епилепсията е състояние, характеризиращо се с повтарящи се пристъпи – внезапни изблици на интензивна електрическа активност в мозъка.

Приблизително 1,8% от възрастните имат епилепсия.

Епилепсията може да бъде причинена от инсулт, мозъчен тумор, инфекция на централната нервна система (ЦНС) или нараняване на главата.

В повечето случаи обаче, точната причина не може да бъде открита.

В момента лечението с лекарства за епилепсия не е ефективно за всички хора. Всъщност най-често срещаните лекарства против епилепсия не работят при почти 1 от 3 индивида с пристъпи.

Търсенето на по-добро лекарство за епилепсия продължава и се открива нова надежда в новия набор от фармацевтични продукти: лекарства, които инхибират AMPA рецепторите.

Нов подход към антиепилептиците

AMPA рецепторите се активират от глутамат, мозъчния първичен възбуждащ невротрансмитер. Тези канали се включват в бързото синаптично предаване в ЦНС.

Въпреки че епилепсията все още не е напълно разбрана, се смята, че глутаматергичните неврони играят роля при гърчове, което прави всяко лекарство, което блокира AMPA рецепторите, потенциална цел за лечение.

АМРА рецепторите са най-многобройните рецептори в ЦНС и се намират в много части на мозъка. Досега само един медикамент за AMPA инхибитор е одобрен от FDA – перампанел.

Перампанел е ефективен, но страничните ефекти са толкова обезпокоителни, че е само ограничена за клинична употреба. Нежеланите реакции могат да включват замаяност, сънливост, раздразнителност, тревожност, стомашно разстройство и гадене, проблеми с равновесие и координация, световъртеж, наддаване на тегло и замъглено виждане.

Подобряване на перампанел

Тъй като перампанел е ефективен при намаляване на простъпите, изследователите се стремят да подобрят лекарството и да сведат до минимум страничните му ефекти. За да направят тези подобрения, е важно да получат по-задълбочено разбиране на AMPA рецептора.

Екип от Медицински център на Колумбийския университет в Ню Йорк, ръководен от проф. Александър И. Соболевски, постави началото на разследване на този механизъм на молекулярно ниво.

„Проблемът е, че рецепторите на AMPA са силно замесени в централната нервна система, така че ако възпрепятствате тяхната функция, причинявате нежелани ефекти. Ако се надяваме да създадем по-добри лекарства за епилепсия, трябва да научим повече за структурата и функцията на тези рецептори.“

Екипът използва техника, наречена кристалография, за да проучи как перампанелът и другите молекули взаимодействат с АМРА рецепторите. Екипът използва плъши AMPA рецептори, тъй като те са почти идентични с човешката версия.

Проф. Соболевски успя да определи точния регион, който перампанел използва, за да взаимодейства с рецепторите на АМРА. Данните показват, че молекулите на перампанел се „заклещват“ в рецептора, предотвратявайки отварянето на канала.

След като AMPA рецепторът е затворен, йоните се предотвратяват да преминат в клетката и електрическият сигнал никога не се задейства.

Това е известно като неконкурентно инхибиране: молекулата се свързва с част от рецептора, различна от активното място, където молекулите обикновено се свързват. По този начин той може да промени формата на рецептора и да предотврати или възпрепятства други молекули да се прикрепят към активното място, както обикновено.

Разбиране на молекулните взаимодействия при AMPA рецепторите

Освен това, екипът установи, че перампанелът се свързва най-лесно с рецепторите, когато те вече нямат глутаматна молекула, прикрепена към активния участък. Проф. Соболевски разказва какво е планирал той и екипа за в бъдеще:

„Ние бихме искали да разберем по-подробно механизма на неконкуитивното инхибиране. Ние разработихме структурите на AMPA рецептора с анти-епилептични лекарства в затвореното (неактивно) състояние на рецептора. Тези лекарства предпочитат да се свързват с това състояние. Те не обичат да обвързват другите състояния на рецептора.“

Очевидно е, че трябва да се научи много повече за тези взаимодействия. Проф. Соболевски заявява, че би искал да продължи да проучва други молекули, които работят на тези места и каза: „Следващата логична стъпка би била да се работи съвместно с химици и хора, които изучават животински модели на заболявания, свързани с възбудителна невротрансмисия (включително епилепсия ), за проектиране и тестване на нови кандидати за лекарства.“

В бъдеще екипът се надява, че тези открития ще помогнат на разработчиците на лекарства да развият лекарства за AMPA рецептори, които са по-селективни, по-ефективни и с намалени странични ефекти.

SHARE

NO COMMENTS

LEAVE A REPLY